儿童癌症是导致儿童死亡的主要原因，其中，髓母细胞瘤（MB）是儿童最常见的恶性脑肿瘤。尽管实施了包括手术切除、标准电离放疗和化疗在内的积极治疗，高危MB患者的预后依然不容乐观。近年来，“免疫疗法”在改善脑癌预后方面展现出广阔的前景，而目前的免疫治疗策略主要集中于T细胞的使用或激活，然而，这些治疗方法在脑肿瘤的应用中却面临着诸多挑战。这些困难主要源于阻碍肿瘤内T细胞浸润和活化的免疫敌对微环境。由于其免疫惰性特征，大多数脑肿瘤对基于T细胞的免疫疗法表现出“耐药性”。

在脑肿瘤的过程中，免疫抑制的主要来源是肿瘤相关的髓系细胞，特别是构成非肿瘤细胞大部分的“巨噬细胞”。肿瘤相关巨噬细胞通常经历M2极化，并分泌免疫抑制因子，如白细胞介素10、转化生长因子-β和精氨酸酶1，从而诱导肿瘤免疫抑制。因此，开发有前景的治疗方法来重编程巨噬细胞，从而克服肿瘤对免疫治疗的耐药性，是治疗小儿脑肿瘤的紧迫需求。

放疗（RT）被认为是一种刺激抗肿瘤免疫的“原位疫苗接种”策略，因为它导致肿瘤细胞裂解，进而释放免疫细胞可识别的肿瘤特异性抗原。越来越多的证据表明，超高剂量率（即FLASHRT的剂量率为≥40Gy/s）的辐射递送，可以显著提高放疗的治疗效果，同时降低正常组织的毒性。考虑到维持正常大脑功能和增强神经认知的必要性，FLASHRT在治疗脑肿瘤的儿科患者中展现出了巨大的潜力。

根据现有文献，FLASH放疗在正常组织中的毒性较低，从而使其成为治疗实体瘤的理想选择。然而，FLASH对肿瘤免疫的疗效仍然大部分未知。利用髓母细胞瘤的基因工程小鼠模型的研究表明，FLASH辐射能够刺激肿瘤巨噬细胞的促炎极化。单细胞转录组分析显示，FLASH质子束辐射使巨噬细胞偏向促炎表型，并增加T细胞的浸润。此外，FLASH辐射抑制了诱导性条件下过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和精氨酸酶1的表达，从而降低了免疫抑制巨噬细胞的极化。机制研究指出，FLASH辐射通过消除脂质氧化酶的表达和降低氧化低密度脂质的生成来降低PPARγ的活性，而标准辐射反而诱导了巨噬细胞中活性氧依赖性的PPARγ激活。

值得一提的是，FLASH放疗可显著改善嵌合抗原受体（CAR）T细胞的浸润和激活，从而使髓母细胞瘤对GD2CAR-T细胞疗法的敏感性提高。因此，FLASH放疗为重编程巨噬细胞脂质代谢提供了新的路径，逆转肿瘤免疫抑制的现象。结合FLASH-CAR放疗的放射免疫疗法，可能为实体瘤的治疗提供了令人兴奋的机遇。

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